TOTAL SINTESIS MITOMYCIN

 TOTAL SINTESIS MITOMYCIN

          Mitomycin adalah antikanker (sitotoksik) obat.Kanker terbentuk ketika beberapa sel dalam tubuh berkembang biak tak terkendali dan normal. Ada dua jenis kanker. kanker padat dimana bentuk benjolan misalnya tulang, otot, otak membagi dll dan berkembang biak sel-sel norma. Tipe kedua adalah penyakit leukemia lain dan limfoma di mana sel-sel darah abnormal membelah dan berkembang biak. karakteristik lain dari kanker selain pertumbuhan tidak terkendali mencakup kemampuan sel-sel abnormal untuk menyerang jaringan lain di samping mereka atau untuk melepaskan diri dari situs aslinya, perjalanan melalui darah atau getah bening, dan membentuk kanker baru di situs yang berbeda dari tubuh. Ini disebut metastasis.

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

 Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

 

 Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

       a.  Pembentukan senyawa intermediet aromatik

 

 

Berdasarkan gambar diatas, dapat dijabarkan mekanisme reaksinya, yaitu sebagai berikut :

• Tahap I
  
  
  
  Pada tahap ini, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana akan tersubstitusi pada posisi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. 
  •  Tahap II 
   Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

• Tahap III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

• Tahap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

• Tahap V

Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

• Tahap VI

• Tahap VII

Pada tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.

• Tahap VIII

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

• ·         Tahap IX

Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

• Tahap X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b.  Pembentukan cincin medium

• Tahap I

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

• Tahap II

Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

• Tahap III

Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal ini diilustrasikan pada gambar berikut ini :

• Tahap IV

Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut, reaksinya adalah sebagai berikut :

c.  Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

Berikut ini adalah reaksi siklisasi dengan menggunakan jalur pertama menggunakan MeOH dan SiO₂ yaitu sebagai berikut :

Sumber :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html 

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

GUGUS PELINDUNG AMINA

Amina adalah turunan organik dari ammonia dimana satu atau lebih atom hidrogen pada nitrogen telah tergantikan oleh gugus alkil atau aril. Karena itu amina memiliki sifat mirip dengan ammonia seperti alkohol dan eter terhadap air. Seperti alkohol,amina bisa diklasifikasikan sebagai primer, sekunder dan tersier. Meski demikian dasar dari pengkategoriannya berbeda dari alkohol. Alkohol diklasifikasikan dengan jumlah gugus non hidrogen yang terikat pada kaebon yang mengandung hidroksil., namun amina diklasifikasikan dengan jumlah gugus nonhidrogen yang terikat langsung pada atom nitrogen .

Senyawa amina organik merupakan senyawa organik yang mengandung atom-atom nitrogen trivalen, yang terikat pada satu atom karbon atau lebih: RNH2, R2NH atau R3N. Banyak amina memiliki keaktifan faali. Ikatan dalam suatu amina organik beranalogi dengan ikatan dalam ammonia: suatu atom nitrogen sp3 yang terikat pada tiga atom atau gugus lain (H atau R) dan dengan sepasang elektron bebas dalam orbital sp3 yang tersisa. Pasangan elektron bebas membentuk ikatan sigma ke-empat. Bentuk kation beranalogi dengan ion ammonium. Pasangan elektron dalam ammonia atau suatu anima yang terikat, dapat disumbangkan kepada atom, ion atau molekul yang kekurangan elektron. Dalam larutan air, amina bersifat basa lemah dan dapat menerima sebuah proton dari air, dalam suatu reaksi asam-basa yang reversibel. Amina atau alkil amina sebagai basa lemah, direaksikan dengan derivat asam karboksilat, terutama dalam bentuk klorida asam akan bereaksi menghasilkan suatu amida. Gugus amina ( -NH2 ) yang terikat pada gugus karbonil ( -CO- ) disebut gugus amida ( -CO-NH2 ) . Amida mempunyai nitrogen trivalen, terikat pada gugus karbonil. Pemberian nama amida dari nama asam kerboksilat induknya, dengan mengubah imbuhan asam ....,-oat (atau –at) menjadi amida. Amida dengan substituen alkil pada nitrogen diberi tambahan N-alkil di depan namanya, dengan N merajuk pada atom nitrogen.

Gugus pelindung amina secara umum Perlindungan Nitrogen terus menarik banyak perhatian dalam berbagai bidang kimia, seperti peptida, nukleosida, polimer dan sintesis ligan. Tetapi, dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah gugus pelindung nitrogen telah digunakan sebagai pembantu kiral. Dengan demikian, desain baru, lebih ringan dan metodenya lebih efektif untuk perlindungan nitrogen masih aktif dalam topik sintesis kimia. Dalam reaksi kemo selektif, Gugus pelindung yang dapat bereaksi dengan gugus fungsi amina dan memproteksi suatu amina baik itu amina primer,skunder dan tersier, jenis gugus pelindung, penambahan, penghilangan, ketahan gugus pelindung serta reaktif terhadap elektrofil atau nukleofil dapat dilihat pada tabel dibawah ini :

Gugus pelindung Imida dan amida: Kelompok ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Pembelahan dari N-alkilftalimida (1,81) mudah dilakukan dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam dingin untuk waktu yang lama untuk memberikan 1,82 dan amina. Basa-katalis hidrolisis N-alkilftalimida 1.81 juga memberikan yang sesuai amina (Skema 1).

Gugus pelindung karbamat(uretan): Gugus pelindung asam amino paling baik yaitu diperoleh dari pembentukan gugus pelindung karbamat (uretan). Karbamat yang dibuat dari amina dengan metode sebagai berikut :

Misalnya, gugus pelindung uretan seperti benziloksikarbonil (Cbz), tertbutoxycarbonyl (Boc) dan (fluorenylmethoxy) karbonil (Fmoc) mudah diperkenalkan sebagai berikut yang ditunjukkan dalam Skema 3 :

Dalam proteksi gugus amina(amida) terbagi atas 2 yaitu metode langsung dan metode tak langsung.metode langsung berupa pembentukan amida,sulfonamide,gugus pelindung alkyl, dan Perpindahan dari proteksi gugus alkyl dari amida. a.metode langsung · amida

Pembentukan:

Removal:

b.Metode tak langsung dalam pembentukan amida

Catatan: group pelindung ini susah untuk dibuat dari satu amide yang sudah ada Power point “Introduction to Protecting Groups Chem 634 Fall 2013”.Prof. Donald Watson.university of deleware. 

SUMBER : Amanatie. 2014. Buku Pegangan Mahasiswa Kimia Organik Sintesis. Yogyakarta : FMIPA Universitas Negeri Yogyakarta. http://andikaphewhe.blogspot.com/2014/07/sintesis-organik-guguspelindung.html Warren, Stuart.1981. Sintesis Organik Pendekatan Diskoneksi. Yogyakarta : Gadjah Mada University Press. Power point “Introduction to Protecting Groups Chem 634 Fall 2013”.Prof. Donald Watson.university of deleware.

Gugus Pelindung Alkohol

Gugus Pelindung Alkohol

        Alkohol sering dipakai untuk menyebut etanol, yang juga disebut grain alcohol; dan kadang untuk minuman yang mengandung alkohol. Hal ini disebabkan karena memang etanol yang digunakan sebagai bahan dasar pada minuman tersebut, bukan metanol, atau grup alkohol lainnya. Begitu juga dengan alkohol yang digunakan dalam dunia farmasi. Alkohol yang dimaksudkan adalah etanol. Sebenarnya alkohol dalam ilmu kimia memiliki pengertian yang lebih luas lagi.

           Dalam kimia, alkohol (atau alkanol) adalah istilah yang umum untuk senyawa organik apa pun yang memiliki gugus hidroksil (-OH) yang terikat pada atom karbon, yang ia sendiri terikat pada atom hidrogen dan/atau atom karbonlain.

          Untuk dapat lebih memahami bagaimana gugus fungsi alkohol dapat dilindungi oleh salah satu gugus pelindung pada tabel diatas maka saya beri contoh bagaimana mekanisme reaksi gugus pelindung melindungi gugus fungsi alkohol yang dapat dilihat contoh reaksinya dibawah ini :

 

Gugus Pelindung

GUGUS PELINDUNG

                        Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis.deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Pemilihan gugus pelindung:

1.mudah dimasukkan dan dihilangkan

2.tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi

3.stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengembalikan gugus fungsi aslinya

4.gugus pelindung seharusnya tidak mengangu reaksi yang dilakukan sebelum dihapuskan.

Penghilangan gugus pelindung dapat terjadi:

1.solvolisis dasar(penguraian oleh pelarut contoh hidrolisis dan alkoholisis

2.hidrogenolisis

3.logam berat

4.ion fluorida

5.fotolitik

6.asam/basa

7.elektrolisis

8.substitusi nukleofilik

9.oksidasi

           

            Dalam sintesis masalah kemoselektivitas seringkali ditemukan. Misalkan, molekul yang akan direaksikan mengandung dua gugus fungsi yang reaktif padahal kita hanya menginginkan salah satu dari kedua gugus fungsi tersebut yang bereaksi. Salah satu cara untuk mengatasi permasalahan ini adalah dengan menggunakan gugus pelindung. Senyawa ketoester (1) mengandung dua gugus karbonil yang berbeda kereaktifannya. Gugus karbonil keton kereaktifannya lebih tinggi dibandingkan karbonil ester, karenanya jika senyawa tersebut direduksi akan menghasilkan alkohol (2) bukan alkohol (3). Untuk mereduksi ester menjadi alkohol, lazimnya digunakan LiAlH₄ dan NaBH₄ sebagai reduktor. Namun produk yang dihasilkan masih dominan kearah alkohol (2) karena faktor kereaktifan. Agar alkohol yang dihasilkan adalah alkohol (3), gugus karbonil keton harus dilindungi dulu (misalnya diubah menjadi asetal).

Gugus pelindung yang baik harus memenuhi persyaratan sebagai berikut :

1. mudah dimasukkan dan mudah dihilangkan
2. resisten terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi
3. sedapat mungkin resisten terhadap berbagai macam varietas reagen.

Dalam sintesis (3), asetal mudah dibuat dan mudah dihilangkan, keduanya dengan hasil yang baik, tahan reagen seperti basa, nukleofil, dan agen pereduksi seperti LiAlH₄. Pada tabel 5.1 ditampilkan beberapa macam gugus pelindung yang tersedia untuk semua gugus fungsional.

Tabel 5.1 Gugus-gugus pelindung

Gugus	Gugus pelindung (GP)	Penambahan	Penghilangan	Ketahanan GP	GP reaktif terhadap
Aldehid	Asetal
RCHO	RCH(OR’)2	R’OH, H+	H+/ H2O	Nukleofil, basa, reduktor	Elektrofil, oksidator
Keton	Asetal (ketal)
RCOR	R2C(OR’)2	R’OH, H+	H+/ H2O	Nukleofil, basa, reduktor	Elektrofil, oksidator
Asam	Ester
RCO2H	RCO2Me	CH2N2	H2/katalis Pd/C	Basa lemah, elektrofil	Basa kuat, nukleofil, reduktor
	RCO2Et	EtOH/H+	OH-- /H2O	Basa lemah, elektrofil	Basa kuat, nukleofil, reduktor
	RCO2CH2Ph	PhCH2OH/H+	H2/katalis, atau HBr	Basa lemah, elektrofil	Basa kuat, nukleofil, reduktor
	RCO2Bu-t	H+/t-BuOH	H+	Basa lemah, elektrofil	Basa kuat, nukleofil, reduktor
	RCO2CH2CCl3	Cl3CCH2OH	Zn.MeOH	Basa lemah, elektrofil	Basa kuat, nukleofil, reduktor
	RCO2 --	basa	asam	nukleofil	elektrofil
Alkohol	Eter
ROH	ROCH2Ph	PhCH2Br / basa	H2/katalis, atau HBr	Basa/oksidasi, elektrofil	HX nukleofil
	Asetal
	THP	DHP	H+/ H2O	Basa	asam
	MEM	ROCH2O(CH2)OMe	ZnBr2	Basa	asam
	Ester
	RCO2R’	R’COCl /piridin	NH3, MeOH	Basa/oksidasi, elektrofil	nukleofil
Fenol	eter
ArOH	ArOMe	Me2SO4 K2CO3	HI, HBr atau BBr3	Basa, elektrofil lemah	Serangan elektrofil ke cincin
	Asetal
	ArOCH2OMe	MeOCH3Cl / basa	HOAc, H2O	Basa, elektrofil lemah	Serangan elektrofil ke cincin

Tabel 5.1  (lanjutan)

Gugus	Gugus pelindung (GP)	Penambahan	Penghilangan	Ketahanan GP	GP reaktif terhadap
Amina	Amida
RNH2	RNHCOR’	R’OCCl	OH-- /H2O	elektrofil
	Uretan
	RNHCO.OR’	R’OCOCl	H2 /katalis atau HBr	elektrofil	Basa, nukleofil
	RNHCOOBu-t	t-BuOCOCl	H+	elektrofil	Basa, nukleofil
	flalimida	Anhidrida ftalat	NH2NH2	elektrofil	Basa, nukleofil
Tiol
RSH	AcSR	AcCl / basa	OH-- /H2O	elektrofil	oksidasi

            Senyawa karbonil dapat digunakan untuk melindungi diol, seperti pada salbutamol (4). Diskoneksi yang tepat dimulai dari ikatan C – Br, diikuti dengan proses IGF sehingga diperoleh asam salisilat sebagai material start. Reduksi asam salisilat akan menghasilkan diol (5), dan bila langsung dilanjutkan dengan brominasi, benzilalkohol akan teroksidasi kembali. Karenanya sebelum brominasi, diol dilindungi menjadi ketal dengan aseton dalam suasana asam.

Analisis :

Sintesis :

            Gugus pelindung untuk asam karboksilat adalah vital dalam sintesis peptida. Bahkan problemanya sangat jelas sekalipun hanya dipeptida. Dipeptida ester       Asp-Phe-OCH₃ (6) merupakan agen pemanis, 150 kali lebih manis dari gula tebu. Hanya satu diskoneksi yang masuk akal karena kita tahu Asp dan Phe sudah tersedia untuk material start. Tetapi, masalah utamanya adalah bagaimana kita membuat kombinasi dipeptida seperti yang diinginkan dan menghilangkan peluang terbentuknya dimer Asp-Asp, Phe-Phe, dan produk yang salah Phe-Asp. Selain itu, juga perlu diingat bahwa Asp memiliki dua gugus karboksilat. Dalam hal ini penggunaan gugus pelindung adalah jawaban yang tepat.

Analisis :

Proteksi Asp

Sintesis :

 

 

 

Baiklah, untuk kali ini mungkin itu saja dari admin. semoga bermanfaat dan terima kasih ^.^

sumber: Andika.P.W.blogspot.com"sintesis organik:gugus pelindung"

             dokumen tips bab V gugus pelidung